Atypische HUS (aHUS)

Bij wie komt atypische HUS voor?
Atypische HUS is een zeer zeldzame ziekte en komt bij 1 op de 2 miljoen mensen voor. Het kan bij iedereen voorkomen, zowel bij kinderen als volwassenen en komt even vaak bij mannen als bij vrouwen voor.

Wat is de oorzaak van aHUS?
De atypische vorm van HUS wordt ook wel complement gemedieerde HUS genoemd. Het complementsysteem speelt een centrale rol bij de afweer tegen infecties en bestaat uit een groep van 35-40 eiwitten die circuleren in het bloed en zich bevinden aan het oppervlakte van je weefsels.

Infecties kunnen ervoor zorgen dat dit systeem actief wordt. Het complement zorgt ervoor dat de “indringer” opgeruimd wordt. Eigen lichaamscellen, zoals in de wand van je bloedvaten, zijn beschermd tegen je complement door middel van speciale eiwitten. De “indringers”(bacteriën en virussen) worden door het complementsysteem herkend en uiteindelijk opgeruimd, terwijl je eigen lichaamscellen hiertegen beschermd zijn.

In normale situaties houden de verschillende eiwitten van dit complementsysteem elkaar in balans en wordt het systeem weer inactief als de bacterie of het virus is opgeruimd. Veranderingen in de genetische codering van een aantal van deze eiwitten uit het complementsysteem maken dat het complementsysteem te actief is en/of blijft. Dit verkeerd afgestelde complementsysteem kan er toe leiden dat er een verhoogde vatbaarheid ontstaat voor het krijgen van deze atypische vorm van HUS. Juist een infectie is vaak de prikkel die de balans tussen de verschillende eiwitten kan verstoren, zodat in geval van aHUS ook de lichaamseigen cellen beschadigd worden, met name de bloedvaten in de nier. Bij patiënten met aHUS wordt op dit moment in 40-60% van de gevallen een erfelijke aanleg aangetroffen in bepaalde eiwitten van het complementsysteem. Bij sommige aHUS patiënten kunnen er antistoffen tegen de beschermende complementeiwitten worden gevonden in het bloed.

Tekort aan bloedplaatjes
Een verstoorde balans in het complementsysteem leidt uiteindelijk tot een beschadiging van bloedvaatjes in de nier. Hierdoor kunnen de in het bloed aanwezige bloedplaatjes zeer makkelijk plakken aan de vaatwand. Indien, zoals bij aHUS, de beschadiging te heftig is, kunnen er door de ophoping van plakkende bloedplaatjes bloedstolsels ontstaan, die de kleine bloedvaten deels of geheel afsluiten. Het opeenhopen van vele bloedplaatjes in bloedstolsels maakt dat er een tekort aan bloedplaatjes in het bloed ontstaat.

Acuut nierfalen
De kleine bloedvaten in de nieren zijn zeer gevoelig voor de verstoorde balans van het  complementsysteem en raken vaak als eerste beschadigd, met als gevolg het ontstaan van bloedstolsels waardoor de bloedvaatjes in je nier verstopt raken.

Wanneer bloedvaatjes in de nier dicht gaan zitten, kan er geen bloed en zuurstof meer bij dat deel van de nier komen. Hierdoor kan de nier zijn functie niet meer goed uitoefenen. Je nieren spelen een belangrijke rol in het verwijderen van afvalstoffen via de urine, het op peil houden van allerlei zouten en mineralen in het bloed en het regelen van je bloeddruk. Wanneer de nieren deze functies nauwelijks tot niet meer kunnen uitvoeren, ontstaan er allerlei klachten en ontstaat er uiteindelijk nierfalen.

Tekort aan rode bloedcellen
Door het ontstaan van bloedstolsels in de nier kunnen je rode bloedcellen niet meer goed door de bloedvaatjes stromen. Ze raken beschadigd en vervormd en worden als gevolg van de beschadiging sneller door het lichaam afgebroken. Vanwege deze versnelde afbraak ontstaat er een tekort aan rode bloedcellen in de bloedbaan, ook wel bloedarmoede (anemie) genoemd. Rode bloedcellen zorgen voor het vervoer van zuurstof van en naar je organen/weefsels toe. Bloedarmoede leidt dan ook tot bleek dan wel geel zien en algehele vermoeidheid.

Uitlokkende factoren (triggers)
Bij atypische HUS is er vaak een zwakke balans van je complementsysteem door een foutje in je erfelijk materiaal. Door een trigger, ook wel second hit of uitlokkende factor van aHUS genoemd, kan deze zwakke balans van je complementsysteem verstoord worden. Veelal gaat er een luchtweginfectie of darminfectie aan vooraf. Naast infecties kunnen ook andere uitlokkende factoren leiden tot atypische HUS, zoals bepaalde medicijnen, zwangerschap, of hoge bloeddruk.

Welke klachten kunnen er bij aHUS voorkomen?
In de meeste gevallen begint aHUS als een grieperig beeld. Patiënten voelen zich vaak moe en lusteloos. Er zijn verschillende klachten die bij een aHUS kunnen passen:

Verminderde nierfunctie
Weinig/niet meer plassen
Doordat je nieren niet meer goed werken, vanwege de bloedstolsels in de bloedvaten van de filters van de nieren, maak je geen urine meer. Hierdoor ga je minder plassen, kan je donkere theekleurige urine krijgen en soms stop je zelfs helemaal met plassen.

Hoge bloeddruk
De nieren regelen de bloeddruk. Door de verminderde functie van de nieren kan er een hoge bloeddruk ontstaan. Hier hoef je niet per se klachten van te hebben. Sommigen hebben last van hoofdpijn.

Tekort aan bloedplaatjes
Blauwe plekken en rode puntjes op de huid
Doordat er in korte tijd veel bloedstolsels ontstaan in de bloedvaten van de nier, ontstaat er een tekort aan bloedplaatjes in de rest van de bloedvaten. Bloedplaatjes dragen bij aan het stollingsproces dat optreedt bij beschadiging van bijvoorbeeld de huid. In geval van een tekort aan bloedplaatjes kunnen wondjes makkelijker blijven bloeden. Tevens kunnen er makkelijker blauwe plekken ontstaan of kleine puntbloedinkjes.

Bloedarmoede
Moeheid
Door de bloedarmoede krijgen de organen minder zuurstof. Daarbij kan je er erg bleek uitzien en je erg moe voelen. Je hebt vaak weinig energie om iets te ondernemen. Soms kan jij je hierbij kortademig (benauwd) voelen.

Geelzucht
Bij het kapot gaan van de beschadigde rode bloedcellen komen er allerlei stofjes vrij. Een stofje daarvan, billirubine genaamd, kan zorgen voor een gele verkleuring van de huid en ogen, ook wel bekend als geelzucht. Dit gebeurt vooral als in zeer korte tijd vele rode bloedcellen worden afgebroken.

Betrokkenheid van andere organen
Sufheid, maar ook geïrriteerdheid, epilepsie, coma, pijn op de borst, benauwdheid
Naast de nieren kunnen ook andere organen minder functioneren.  Je hersenen zijn gevoelig voor plots ontstane bloedarmoede, verminderde nierfunctie met ophoping van afvalstoffen in het bloed en allerlei verschuivingen  van mineralen en andere stoffen in het bloed. Vaak is er sprake van sufheid tot enige verwardheid en in zeer zeldzame gevallen kan er een toeval, oftewel epileptische aanval optreden. Organen zoals je hart, longen of alvleesklier kunnen in zeer zeldzame gevallen ook meedoen, waardoor je klachten krijgt als pijn op de borst of benauwdheid.

Hoe wordt de diagnose aHUS gesteld?
Je  verhaal hoe je ziek bent geworden en welke symptomen er optraden, is erg belangrijk voor de dokter om de diagnose aHUS te stellen. Daarnaast wordt je lichamelijk onderzocht en wordt je bloeddruk gemeten. Tevens wordt je bloed, ontlasting en urine onderzocht .

Bloedonderzoek
In het bloed kan de hoeveelheid rode bloedcellen, bloedplaatjes, ontstekingswaarden, afvalstoffen, mineralen en nierfunctie bekeken worden.

Complementonderzoek
In het bloed kan bij presentatie van de aHUS ook gekeken worden naar de werking van het complementsysteem. Bij ziekte echter, van welke aard dan ook, zal je complementsysteem (zoals het hoort) geactiveerd zijn. Het is dan op dit moment nog niet mogelijk om een goed onderscheid te maken tussen een adequate of een verstoorde reactie van het complementsysteem. Tevens zijn bepalingen in het bloed van complementeiwitten in vele gevallen complex en is er niet meteen een uitslag beschikbaar. Wereldwijd wordt er gezocht naar een goede biomarker (stof die door een verhoging of verlaging in het bloed een indicatie is voor het ontstaan van een ziekte) die een rol speelt bij de presentatie van aHUS.

Urineonderzoek
Indien urine aanwezig is, kan deze onderzocht worden op de aanwezigheid van eiwitten en rode bloedcellen. Beiden horen normaal gesproken niet in de urine te zitten. Bij de beschadiging van de nieren zoals bij HUS, is dit echter wel het geval.

Ontlastingsonderzoek
Om uit te sluiten dat je geen HUS hebt veroorzaakt door de E. Coli bacterie wordt je ontlasting nagekeken op de aanwezigheid van deze bacterie. In het bloed kan men nog zoeken naar de aanwezigheid van speciale antistoffen tegen de bacterie.

Genetisch onderzoek
Indien er aanwijzingen zijn voor aHUS en andere vormen van HUS niet waarschijnlijk worden geacht, kan genetisch onderzoek worden ingezet. Hierbij wordt gezocht naar veranderingen in je DNA die coderen voor complementeiwitten en samenhangen met aHUS. Tevens kan bloed onderzocht worden op antilichamen tegen complementfactoren.

Wat is de behandeling van aHUS?
Wanneer jij je presenteert met HUS en de verdenking op aHUS er is, zal de behandelend arts zo snel mogelijk alle benodigde diagnostiek en onderzoeken willen verrichten om de oorzaak van HUS vast te stellen. In afwachting van de uitslagen van deze onderzoeken wordt gestart met ondersteunende en speciale therapie (zie hieronder).

Indien de HUS niet wordt veroorzaakt door de E. coli bacterie en ook andere oorzaken van acuut nierfalen, versnelde afbraak van rode bloedcellen en tekort aan bloedplaatjes zijn uitgesloten, is het  zeer aannemelijk dat er sprake is van de atypische vorm van HUS. Indien er aanwijzingen zijn dat je complementsysteem niet goed werkt, wordt zo snel mogelijk begonnen met dagelijkse plasmatherapie en/of medicijnen die je complement remmen. Tevens wordt het acuut nierfalen behandeld met nierfunctievervangende therapie, de hoge bloeddruk met bloeddrukverlagende medicijnen en worden er bloedtransfusies toegediend bij ernstige bloedarmoede.

Ondersteunende therapie
Vocht en zout
Je krijgt een infuus, waardoor je voldoende vocht binnen krijgt en wat bloedafnames makkelijk maakt. Ook kan een eventueel tekort aan zouten en mineralen in het bloed worden aangevuld.

Medicijnen
Als gevolg van de mindere functie van de nieren, hebben patiënten vaak een verhoogde bloeddruk. Een te hoge bloeddruk kan zorgen voor nog meer schade aan de bloedvaten. Daarom moeten er soms medicijnen gegeven worden om de bloeddruk te verlagen. Vaak worden de zogenaamde ACE-remmers (bv. enalapril, lisinopril) gebruikt.

Dieet
Doordat je acuut nierfalen hebt, filteren je nieren niet goed je bloed. Hierdoor raakt je water-, zout- en mineraalhuishouding verstoort en ga je afvalstoffen opstapelen in je bloed. Om dit beter te reguleren wordt vaak de hulp ingeroepen van een diëtiste. Dit dieet is vaak tijdelijk.

Bloedtransfusie
Een bloedtransfusie kan worden gegeven wanneer je een ernstige bloedarmoede hebt. Je krijgt dan bloed van een donor, zodat je lichaam weer voldoende rode bloedcellen krijgt. Bij zeer ernstig bloedingsrisico kan je ook een transfusie met bloedplaatjes nodig hebben.

Nierfunctievervangende therapie /dialyse
Bij de meeste patiënten werken de nieren onvoldoende, zodat je niet alle afvalstoffen uit je lichaam kan verwijderen. De functie van de nieren moet dan tijdelijk worden overgenomen. Dit wordt gedaan met behulp van een dialyseapparaat. Er zijn verschillende vormen van dialyse, zoals hemodialyse en peritoneaal dialyse. Bij hemodialyse (hemo = bloed) wordt via een slangetje in je ader bloed naar de dialysemachine gepompt en weer terug. De dialysemachine bevat een kunstnier die je afvalstoffen uit het bloed verwijdert. Bij peritoneaaldialyse (peritoneum = buikvlies) wordt via een slangetje spoelvloeistof in je buikholte gebracht. De buikholte is bekleed met het buikvlies dat veel bloedvaatjes bevat. De spoelvloeistof onttrekt de afvalstoffen uit het bloed in deze bloedvaatjes.

Speciale therapie
Bij verdenking atypische HUS wordt naast de ondersteunende therapie gestart met plasmatherapie bij volwassenen. Bij jonge kinderen kan de behandelend arts in overleg met de collega’s van de landelijke werkgroep aHUS besluiten tot het geven van een gift eculizumab in afwachting van de uitkomsten van de ingezette onderzoeken.

Plasmatherapie
In je bloedplasma (het vocht in je bloedbaan, zonder de rode bloedcellen, de witte bloedcellen en de bloedplaatjes) bevinden zich allerlei eiwitten, waaronder eiwitten van het complementsysteem, de complementfactoren. Plasmatherapie is een behandeling waarbij je eigen bloedplasma wordt verwisseld met het plasma verkregen van gezonde donoren. Deze behandelingen vinden plaats op de dialyseafdeling van het ziekenhuis. Het verschilt per patiënt hoe vaak deze behandelingen nodig zijn.

Eculizumab
Eculizumab is een medicijn dat de werking van het complement remt. Dit medicijn wordt gegeven aan kinderen met aHUS en aan volwassenen wanneer plasmatherapie niet voldoende werkt. Eculizumab zorgt ervoor dat het ontregelde complementsysteem geen lichaamscellen/eigen vaatwand meer kan beschadigen. Volgens een vastgesteld schema wordt dit medicijn via een infuus in het ziekenhuis toegediend. Ondanks dat de ziekte meestal goed reageert op de behandeling met eculizumab zijn er ook enkele nadelen aan de behandeling:

  • Je hebt een hogere kans op het krijgen van een hersenvliesontsteking. Je hebt een goedwerkend complementsysteem nodig om de bacterie (meningococcen) op te ruimen. Doordat eculizumab je complementsysteem blokkeert, ben je vatbaarder voor deze bacterie.
  • Je kan een allergische reactie krijgen op eculizumab.
  • Er zijn nog geen gegevens bekend omtrent de lange termijn gevolgen van de behandeling. Dit komt doordat eculizumab pas sinds 2012 op de markt is voor de behandeling van aHUS.

Om deze reden is er een nieuwe richtlijn voor de behandeling van aHUS opgesteld. De landelijke werkgroep aHUS (met een nefroloog en kindernefroloog uit elk academisch centrum) beschrijft in deze nieuwe richtlijn wanneer eculizumab kan worden afgebouwd dan wel gestopt.

Landelijke richtlijn aHUS
Sinds 2015 is er een nieuwe richtlijn voor de behandeling van aHUS. Uitgangspunten voor deze nieuwe landelijke richtlijn aHUS, opgezet door de landelijke aHUS werkgroep, zijn:

  • De behandeling met eculizumab is effectief en voorkomt eindstadium nierfalen.
  • Er zijn geen internationale studies beschreven die onderzoeken wat het beste behandelschema is voor aHUS.
  • Er is geen enkel bewijs in de wetenschappelijke literatuur dat levenslange behandeling met eculizumab noodzakelijk is.

 

Richtlijn

 

Bij verdenking aHUS wordt gestart bij volwassenen met plasmatherapie. Indien na 4  plasmatherapie sessies geen of onvoldoende verbetering optreedt, of als de aHUS patiënt afhankelijk blijft van de plasmatherapie, wordt door de behandelend arts de patiënt voorgedragen aan de landelijke aHUS werkgroep ter overweging starten eculizumab. Indien plasmatherapie resultaat laat zien, wordt deze voortgezet en na herstel afgebouwd tot stop. In principe wordt er gedurende drie maanden behandeld met eculizumab en dan gestopt.  Bij jonge kinderen met verdenking aHUS kan reeds in overleg met de landelijke aHUS werkgroep een gift eculizumab gegeven worden. Indien de diagnose aHUS wordt vastgesteld, wordt de behandeling met eculizumab voortgezet en afhankelijk van leeftijd en herstel afgebouwd dan wel gestopt.  Indien een patiënt een aHUS krijgt na een niertransplantatie wordt eculizumab als behandeling gestart en is er geen indicatie voor plasmatherapie.

Wat zijn de klachten van een recidief aHUS?
Het is heel belangrijk om samen met je behandelend arts de symptomen van een recidief aHUS te bespreken en ook wat te doen bij een verdenking op een recidief van aHUS. Alertheid is geboden gezien de ziekte zich mild kan manifesteren (bijvoorbeeld misselijkheid, overgeven, diarree of een luchtweginfectie). Het is noodzaak zo snel mogelijk bloed en urine te laten controleren bij een van deze klachten. Indien bloed en/of urine onderzoek aanwijzingen vertoont van aHUS moet er zo snel mogelijk behandeling worden gestart.

Wat zijn de lange termijn gevolgen van aHUS?
Kan ik hier oud mee worden?
Atypische HUS is een ernstig ziektebeeld waarbij het soms gebeurt dat patiënten overlijden in de acute fase van de ziekte. Daarnaast ontstaat er vaak chronische schade aan je nieren, waardoor je chronisch nierfalen kan ontwikkelen. Bij deze groep patiënten is dialyse noodzakelijk en uiteindelijk krijgen ze vaak een niertransplantatie. Helaas komt in veel gevallen de ziekte terug in de nieuwe nier. Met de komst van het nieuwe medicijn eculizumab zijn deze lange termijn gevolgen waarschijnlijk een stuk minder. Echter, de lange termijn gevolgen van het gebruik van eculizumab zijn nog niet bekend.

Is aHUS erfelijk?
Atypische HUS wordt vaak veroorzaakt door een foutje in je erfelijk materiaal (DNA). Het kan zijn dat meerdere mensen in de familie HUS hebben of HUS hebben gehad. In deze situaties kan aHUS erfelijk zijn. Er zal erfelijk onderzoek ingezet moeten worden om hier meer over te zeggen.